i Hope 学院＆ASCO评述 | 储天晴教授：多方案助力EGFR突变脑转移中国NSCLC患者
一年一度的全球肿瘤学盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥时间2022年6月3日正式拉开帷幕。肺癌患者脑转移发生率高、预后差、自然生存时间短。近年来，随着局部治疗和内科治疗水平的不断提高，肺癌脑转移患者的治疗选择越来越多，生存时间得以延长。关于EGFR突变脑转移患者的系统治疗方案，我们注意到今年ASCO大会上由中国学者开展的三项研究公布了更新结果。对此，医脉通特别进行了梳理，i Hope学院创始人秦海峰教授盛邀上海交通大学附属胸科医院储天晴教授分享了这三项研究进展以及对脑转移治疗现状的思考。
吉非替尼联合化疗明显改善EGFR突变脑转移NSCLC颅内PFS
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背景
已有研究证明，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合化疗能够改善晚期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床结局。基于此，中山大学附属肿瘤医院陈丽昆教授团队开展了一项3期随机对照试验，以进一步探究吉非替尼联合化疗在EGFR突变、脑转移NSCLC患者中的疗效和安全性。
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方法
该研究为一项开放标签、多中心、III期随机对照研究（NCT01951469），研究筛选来自中国六个医疗中心的初治、EGFR敏感突变和脑转移NSCLC患者。符合条件的患者被随机分配（1:1）接受仅吉非替尼或吉非替尼联合培美曲塞化疗，直至出现颅内进展性疾病、不耐受的不良反应或任何原因死亡。主要终点为颅内无进展生存期（iPFS），次要终点包括PFS、总生存期（OS）、颅内客观缓解率（ORR）、总体客观缓解率和安全性。
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结果
2017年1月至2021年6月期间，研究共纳入161例患者。患者随机接受吉非替尼（n=81）或吉非替尼联合培美曲塞化疗（n=80），中位随访时间为18.2（IQR11.8-29.7）个月。吉非替尼联合化疗组的中位iPFS为15.6个月（14.3-16.9），而吉非替尼组为9.1（8.0-10.2）个月（HR=0.36，95%CI，0.25-0.53，P<0.001）；吉非替尼联合化疗的中位PFS也显著长于吉非替尼组（16.3vs9.5个月，P<0.001）。此外，吉非替尼联合化疗的颅内客观缓解率（85.0%vs63.0%，P=0.002）和总体客观缓解率（80.0%vs64.2%，P=0.035）均优于吉非替尼组。
数据截止时，50.3%的患者死亡，吉非替尼联合化疗组为35例患者，单纯吉非替尼组为46例。吉非替尼联合化疗组的3年OS率（47.4%，95%CI 36.3-58.7）显著高于吉非替尼组（24.9%，95%CI 15.1-34.3，P=0.003）。吉非替尼联合化疗组的中位总生存期为35.0个月（95%CI，28.8-41.3），而吉非替尼组为28.9个月（95%CI，23.4-34.4）（HR=0.66，95%CI，0.42-1.03,P=0.065)。≥3级的不良事件在吉非替尼联合化疗组中更常见（40.0%vs21.0%，P=0.010），但大多是可控的。
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结论
与单纯吉非替尼相比，吉非替尼联合化疗能够显著改善初治EGFR突变和脑转移的NSCLC患者颅内PFS、PFS和OS，尽管不良事件高于吉非替尼组，但是大多可控。总之，吉非替尼联合化疗可以考虑作为EGFR突变脑转移患者的一线治疗方案。
AENEAS研究最新更新结果新鲜出炉
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背景
既往有研究显示，与吉非替尼（G）相比，三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）——阿美替尼(Au)能够显著提高NSCLC患者PFS，不良事件可预测可控。在包括约27%中枢神经系统（CNS）转移患者的各预设各亚组中，阿美替尼均有类似获益。今年ASCO大会上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队进一步更新结果，以期更全面地了解，与吉非替尼相比，阿美替尼对比吉非替尼在EGFR突变CNS转移的NSCLC患者中的活性和获益。
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方法
该研究为随机、双盲、III期临床试验（NCT03849768），纳入了EGFR敏感突变、初治、转移性或局部晚期的NSCLC患者，并以1:1的比例随机分配接受阿美替尼（110mgQD）或吉非替尼（250mgQD）治疗。预设计分层因素包括EGFR突变状态（19外显子缺失突变[Ex19del]与L858R）和是否CNS转移。疾病稳定、无症状的CNS转移患者符合入组条件。所有患者均接受MRI或CT检查，评估基线状态时的脑部影像结果。主要终点为依据RECIST v1.1标准由研究者评估的全分析集的PFS。在基线CNS转移（CNS全分析集, cFAS）和基线CNS靶病灶（CNS可评价反应集，cEFR）患者中进行独立CNS分析。依据RECIST v1.1.标准，通过盲法独立中心审查(BICR)，确定基线状态的CNS受累情况：cFAS为由BICR进行基线脑扫描时具有≥1个可测量和/或不可测量CNS病灶的患者；cEFR为≥1个可测量CNS病灶的患者。
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结果
在429例患者中，106例患者（阿美替尼组和吉非替尼组分别有51例和55例）纳入cFAS分析，61例（阿美替尼组和吉非替尼组分别有29例和32例）纳入cEFS分析。数据截止于2021年8月6日，在cEFS患者中，接受阿美替尼治疗的11例患者（38%）和接受吉非替尼治疗的20例患者（63%）达到了CNS无进展生存（PFS）。与吉非替尼相比，阿美替尼显著延长了CNS患者中位PFS（29.0 vs 8.3个月；HR=0.300；95%CI，0.137-0.657；P=0.0015）。阿美替尼组12个月和18个月预估CNS PFS率为71%和62%，而吉非替尼组为23%和0%。在接受阿美替尼和吉非替尼治疗的患者中，明确的CNS客观缓解率分别为82.8%和75.0%（OR=1.600；95%CI，0.457-5.597；P=0.4621）。在cFAS患者中，阿美替尼组CNS中位PFS也显著长于吉非替尼组（29.0个月 vs 8.3个月；HR=0.323；95%CI，0.181-0.576；P<0.0001）。未报告新的安全性事件。
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结论
与吉非替尼相比，阿美替尼一线治疗在CNS转移NSCLC患者中的临床疗效明显更优，安全性与先前报道的一致。关于阿美替尼用于CNS转移患者的其他随机研究也正在开展中（NCT04870190）。
FURLONG研究结果更新
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背景
伏美替尼(AST2818)是中国学者研发的第三代EGFR-TKI，具有较强的CNS穿透性。今年ASCO大会上，中国研究者公布了FURLONG临床试验更新结果，与吉非替尼相比，一线伏美替尼治疗在EGFR突变NSCLC患者中的CNS反应。
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方法
FURLONG是一项随机、双盲、多中心III期研究（NCT03787992）。患者按1:1随机分配接受一线伏美替尼（80mg/d）或吉非替尼（250mg/d）治疗。筛选的患者均必须接受脑部扫描检查。纳入无症状CNS转移患者，不需要类固醇治疗≥28天。CNS全分析集（cFAS）包括由BICR进行基线脑扫描时具有≥1个可测量和/或不可测量CNS病灶的患者；CNS可评价反应集（cEFR）仅包括≥1个可测量CNS病灶的患者。依据RECISTv1.1标准，对cFAS和cEFR患者进行了已预先计划的CNS疗效分析。
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结果
研究纳入358例患者，根据盲法独立审查委员会(IRC)评估的基线状态脑部扫描结果，133例(37%)患者为cFAS，60例(17%)为cEFR。数据截止于2021年9月15日，经BIRC评估，cFAS中，伏美替尼组的CNS PFS，明显长于吉非替尼组（20.8个月 vs 9.8个月，HR=0.40[95%0.23-0.71]；P=0.0011)。伏美替尼组中6、12、18个月的CNS PFS率分别为91%、77%、63%，吉非替尼组中6、12、18个月CNS PFS率分别为76%、46%、34%。在cEFR患者组中，伏美替尼组和吉非替尼组确认的CNS客观缓解率分别为91%和65%（P=0.0277），CNS疾病控制率分别为100%和84%（P=0.9420）。在cEFR组中，相较于基线状态的CNS病变大小，CNS病变减小程度在伏美替尼组中为-61.8%，吉非替尼组为-38.7%（P=0.0011）。
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结论
一线伏美替尼在EGFR突变CNS病灶NSCLC患者中的疗效较好。与吉非替尼相比，接受伏美替尼治疗患者的CNS进展或死亡风险明显降低，CNS客观缓解率更高，CNS反应更深。
i Hope 学院＆ASCO评述
i Hope学院
秦海峰 教授
i Hope学院创始人秦海峰教授盛邀上海交通大学附属胸科医院储天晴教授分享了脑转移相关的这三项最新进展以及对脑转移治疗现状的思考。
点评专家
储天晴 教授
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科，主任医师
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员
中华医学会中华肺癌学院执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员
世界华人肿瘤医师协会委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长
上海市医学会科普专委会委员
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人
储天晴教授：EGFR-TKI从上市至今已经快20年，造福了无数EGFR敏感突变NSCLC患者，然而精准治疗的探索一直在路上，EGFR-TKI联合其他治疗策略，如抗血管药物、化疗、免疫治疗等，及新一代药物的研发，对改善晚期EGFR突变患者的生活质量和延长生存期都助益颇多。脑转移作为NSCLC预后不良的因素，长期以来都在困扰着临床医生和患者，驱动基因突变患者脑转移率尤其高，如何优化脑转移治疗策略成为迫切要解决的难点。
在今年ASCO会议上，我们惊喜地看到，对于EGFR突变脑转移患者人群，在常规第一代EGFR-TKI吉非替尼中加入化疗的联合治疗方案，能够明显提高患者的iPFS、ORR和PFS，并转化为OS的延长。吉非替尼联合化疗组的中位iPFS为15.6个月，而吉非替尼组为9.1个月（HR=0.36）；联合组的颅内客观缓解率（85.0% vs 63.0%）和总体客观缓解率（80.0% vs 64.2%）均优于吉非替尼组。并且，吉非替尼联合化疗组的3年OS率（47.4%）显著高于单药组（24.9%）。中位总生存期为35.0个月 vs 28.9个月（HR=0.66）。化疗的加入虽然会导致一些相关的不良反应（如骨髓抑制等），但总体的安全性可控。这对于脑转移这一难治性人群来说，无疑是一个巨大的福音，也验证了靶向联合化疗在这一人群中的生存获益。另外，在精准化治疗日益重要的今天，对于EGFR敏感突变也作了进一步的分层。众所周知，单靶向药物对EGFR 19del突变的治疗反应好于EGFR L858R突变，而化疗的加入使得整体的治疗缓解率获得提高，无疑扩大了获益人群。
此外，我们也很高兴地看到国产的第三代EGFR-TKI在EGFR突变敏感人群的一线治疗中大放异彩，带来喜报不断。尤其是它们在脑转移患者中的数据，让人深感欣慰。与吉非替尼相比，国产阿美替尼显著延长了脑转移（CNS）患者中位PFS（29.0个月 vs 8.3个月；HR=0.300）。阿美替尼组12个月和18个月预估CNS PFS率为71%和62%，而吉非替尼组为23%和0%，差异极其巨大。阿美替尼组CNS中位PFS也显著长于吉非替尼组（29.0个月 vs 8.3个月；HR=0.323）。无独有偶，另一款国产第三代EGFR-TKI伏美替尼组的一线CNS PFS也明显长于吉非替尼组（20.8个月 vs 9.8个月，HR=0.40)。伏美替尼组中6、12、18个月的CNS PFS率分别为91%、77%、63%。在cEFR患者组中，伏美替尼组和吉非替尼组确认的CNS客观缓解率分别为91%和65%（P=0.0277）。
与第一代TKI相比，阿美替尼和伏美替尼这两款国产第三代EGFR-TKI为脑转移这一难治性人群中带来了iPFS和ORR的提高，并改善了患者整体的PFS，可以说众望所归。虽然目前OS的数据尚未成熟，但相信经过长时间随访，国产第三代EGFR-TKI非常有希望能延长患者总生存时间。
脑转移作为晚期NSCLC致死率极高的重要预后不良因素，新型治疗策略及新一代药物不断地出现并改善了患者的生存。另外，早期发现脑转移证据并及早干预非常关键。临床医生应该多加关注患者的症状，予以定期和及时地进行脑部监测，或者利用临床高危特征以及探索新型的基因生物标志物辅助判断，以便能达到早期发现早期治疗的目的，进一步改善脑转移患者的长期生存。
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参考文献：
1.Abstract 9005.Poster Session.Gefitinib plus chemotherapy versus gefitinib alone in untreated patients withEGFR-mutated non–small cell lung cancer and brain metastases(GAPBrain):An open-label, randomized, multicenter, phase3study. 2022ASCO.2.Abstract 9096.Poster Session.Aumolertinib activity in patients with CNS metastases and EGFR-mutated NSCLC treated in the randomized double-blind phase III trial (AENEAS). 2022ASCO.3.Abstract 9101.Poster Session.Central nervous system efficacy of furmonertinib versus gefitinib in patients with non–small cell lung cancer with epidermal growth factor receptormutations:ResultsfromFURLONGstudy. 2022ASCO.